ANTIOXIDANTES: DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN Y CONCEPTOS GENERALES

ANTIOXIDANTES: DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN Y CONCEPTOS GENERALES

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La evidencia científica acumulada durante las últimas dos décadas indica que, más allá de las promesas iniciales de retardar el envejecimiento, los antioxidantes al ser consumidos bajo la forma de alimentos tienen un importante potencial para reducir el desarrollo de aquellas enfermedades que actualmente más afectan a la población mundial (enfermedades cardiovasculares, tumorales y neuro-degenerativas). Como resultado de tal reconocimiento, los antioxidantes han pasado a ser crecientemente considerados por la población como “Moléculas cuyo consumo es sinónimo de salud”.

En la presente sección se abordan aspectos fundamentales relacionados con la definición, clasificación, mecanismos de acción y principales acciones biológicas promovidas por los antioxidantes. Se revisan además conceptos relacionados con el rol que cumplen los radicales libres y el estrés oxidativo en salud y patología humana. Estos últimos aspectos son tratados adicionalmente, in extenso, en la sección “Antioxidantes y salud: evidencias científicas”.

¿Qué es un antioxidante? Un antioxidante puede ser definido, en el sentido más amplio de la palabra, como cualquier molécula capaz de prevenir o retardar la oxidación (pérdida de uno o más electrones) de otras moléculas, generalmente sustratos biológicos como lípidos, proteínas ó ácidos nucléicos. La oxidación de tales sustratos podrá ser iniciada por dos tipos de especies reactivas: los radicales libres, y aquellas especies que sin ser radicales libres, son suficientemente reactivas para inducir la oxidación de sustratos como los mencionados.

Pero ¿que es un radical libre? Desde un punto de vista químico, un radical libre es cualesquier especie (átomo, molécula o ión) que contenga a lo menos un electrón desapareado en su orbital más externo, y que sea a su vez capaz de existir en forma independiente (de ahí el término libre).

Ver esquema de generación de radicales libres.

Los átomos ordenan sus electrones (ê) en regiones denominadas “orbitales atómicos”, bajo la forma de pares de electrones. Esto último confiere al átomo estabilidad, o baja reactividad química hacia su entorno.

Sin embargo, bajo ciertas circunstancias, dicho orbital puede perder su paridad, ya sea, cediendo o captando un electrón (ê). Cuando ello ocurre, el orbital resultante exhibe un ê desapareado, convirtiendo al
átomo en un
radical libre.

La presencia de un electrón “desapareado” en el orbital más externo de un átomo confiere a este último una aumentada habilidad para reaccionar con otros átomos y/o moléculas presentes en su entorno, normalmente, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. La interacción entre radicales libres y dichos sustratos da lugar a alteraciones en las propiedades estructurales, y eventualmente funcionales, de estos últimos.

Las especies reactivas derivadas del oxígeno (ROS, del inglés Reactive Oxygen Species), es un término colectivo, ampliamente empleado, que comprende todas aquellas especies reactivas que, siendo o no radicales libres, centran su reactividad en un átomo de oxígeno. No obstante, a menudo, bajo la denominación ROS se incluyen otras especies químicas cuya reactividad se centra o deriva en átomos distintos al de oxígeno. En rigor, sin embargo, las especies cuya reactividad deriva o se centra en átomos como nitrógeno o cloro deberían referirse como RNS (Reactive Nitrogen Species) y RCS (Reactive Chlorine species), respectivamente.

Ver tabla que describe los principales radicales libres y especies reactivas derivadas del oxígeno y del nitrógeno.

Principales radicales libres y especies reactivas derivadas del oxígeno y del nitrógeno normalmente generadas en nuestro organismo.

¿Es la generación de especies reactivas del oxígeno en el organismo un proceso normal ?

 La generación endógena de ROS (radicales libres y otras especies reactivas pro-oxidantes) es parte normal del metabolismo de todo ser vivo aerobio. En efecto, bajo condiciones fisiológicas, la mayor parte de los tejidos del organismo humano generan cantidades significativas de ROS. Entre los ROS más generados, destaca el radical libre anión superóxido (O2•-). La generación de dicho radical tiene lugar, a nivel celular, principalmente a través de la cadena de transporte de electrones en la mitocondria (especificamente, durante la interacción entre moléculas de oxígeno y los complejos I y III).

Si bien la cadena de transporte de electrones constituye una serie de reacciones bioquímicas destinadas a generar, entre la matriz y en el espacio inter-membrana de la mitocondria, un gradiente (de protones) necesario para la re-síntesis de ATP a partir de ADP, durante el curso de su funcionamiento, entre el 1% y hasta el 3% del oxígeno que regularmente ingresa a las mitocondrias es convertido en radicales superóxido (es decir, el oxígeno gana un electrón). Afortunadamente, la alta presencia de SOD en la mitocondria permite la dismutación de los radicales superóxido, a oxígeno y peróxido de hidrógeno. Dado que la acumulación de peróxido, ya sea en la mitocondria o fuera de esta, sería tóxica para la célula, una parte mayor del peróxido formado es rápidamente reducido a agua al interior de la mitocondria, por la acción de la enzima glutatión peroxidasa. El peróxido de hidrógeno que no alcanza a ser reducido, sale de la mitocondria para ser subsecuentemente reducido por otras peroxidasas en el citoplasma, y al interior de los peroxisomas por la acción de la catalasa.

La formación fisiológica de O2•- no esta limitada a su producción mitocondrial. En efecto, esta especie puede ser también generada en el cytosol de muchas células a través de la acción de enzimas como xantina oxidasa (XO), glucosa oxidasa y amino-oxidasas; a nivel de retículo endoplásmico radicales O2•- son también generados a través de la acción de ciertos citocromos P-450, y a nivel de la membrana plasmática por la acción de la enzima NADPH-oxidasa (NOX). Aunque esta última enzima esta presente en abundancia en neutrófilos, tales células requieren ser activadas como condición para iniciar la masiva producción de O2•-.

¿Además de superóxido, qué otra especie reactiva es normalmente generada en el organismo?Otra especie reactiva normalmente generada por el organismo es el óxido nítrico (NO•). Este radical libre, que resulta de la acción de la enzima citosolica oxido nítrico sintasa (NOS), es generado en forma continua, aunque no exclusiva, por células vasculo-endoteliales (aquellas que “tapizan la parte interna de un vaso sanguíneo). Junto al O2•-, el NO• constituye un ejemplo de especies reactivas cuya generación y acción es, no solo fisiológica, sino absolutamente fundamental para el adecuado funcionamiento del organismo. Como se discute en la sección “Antioxidantes y salud: evidencias científicas”, la producción controlada de O2•- y de NO• es, no solo fisiológica, sino que es, además, fundamental para asegurar la salud del organismo humano.

¿Cómo se pueden clasificar los antioxidantes? 

La protección de los sustratos biológicos promovida por la mayor parte de los antioxidantes involucra su interacción directa con especies reactivas como las referidas en la tabla I. Sin embargo, es posible distinguir también otros mecanismos a través de los cuales los antioxidantes activamente contribuyen a prevenir o retardar la oxidación de un sustrato biológico. Con el fin de revisar dichos mecanismos, es preciso previamente realizar una clasificación de aquellos antioxidantes que normalmente están presentes en el organismo humano.

Si bien existen diversas formas para clasificar a los antioxidantes, desde una perspectiva de su origen y presencia en el organismo, es posible distinguir entre aquellos antioxidantes que son normalmente bio-sintetizados por el organismo, y aquellos que ingresan a éste a través de la dieta. Entre los primeros se encuentran:

i) los antioxidantes enzimáticos, como superoxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, glutatión S-transferasas, tioredoxina-reductasas y sulfoxi-metionina-reductasas, y

ii) los antioxidantes no-enzimáticos, como glutatión, ácido úrico, ácido dihidro-lipóico, metalotioneína, ubiquinol (o Co-enzima Q) y melatonina. Si bien i) y ii) son primariamente bio-sintetizados por el organismo humano, la dieta puede también contener dichos antioxidantes. Sin embargo, debe aclararse que el aporte que podría suponer para el organismo la ingesta de (alimentos con) dichos antioxidantes no es muy significativa pues estos experimentan una degradación/biotransformación significativa a lo largo del tracto gastro-intestinal.

Respecto a los antioxidantes que ingresan al organismo solo a través de la dieta, estos se clasifican, esencialmente, en:

i) vitaminas-antioxidantes , como ácido ascórbico, alfa-tocoferol y beta-caroteno (o pro-vitamina A),
ii) carotenoides (como luteína, zeaxantina y licopeno),
iii) polifenoles, en sus categorías de flavonoides y no-flavonoides, y
iv) compuestos que no caen en las tres categorías anteriores, como son algunos glucosinolatos (ej. isotiocianatos) y ciertos compuestos organo-azufrados (ej. dialil-disúlfido).

¿Cuáles son los principales mecanismos de acción de los antioxidantes?Los antioxidantes pueden prevenir o retardar la oxidación de un sustrato biológico, y en algunos casos revertir el daño oxidativo de las moléculas afectadas.

Interacción directa con especies reactivas: El mecanismo más conocido, aunque no necesariamente el más relevante a la acción, se refiere a la capacidad que tienen muchos antioxidantes para actuar como “estabilizadores o apagadores de diversas especies reactivas”. Esto último supone la conocida actividad “scavenger” de radicales libres que tienen muchas moléculas antioxidantes. En el caso de los radicales libres, tal acción implica su estabilización a través de la cesión de un electrón a dichas especies reactivas. Tal mecanismo, definido como “SET” (single electron transfer), permite que el radical libre pierda su condición por “pareamiento” de su electrón desapareado. Una consecuencia para el antioxidante es que, como resultado de ceder un electrón, éste se convierte en un radical libre y termina oxidándose bajo una forma que es de baja o nula reactividad hacia su entorno (Figura II). Junto al mecanismo SET, muchos antioxidantes pueden estabilizar radicales libres a través de un mecanismo que implica la transferencia directa de un átomo de hidrógeno (esto es un electrón con su protón). Tal mecanismo es definido como “HAT” (hydrogen atom transfer). En este último caso, el radical libre también queda estabilizado electrónicamente.

Los antioxidantes cuya acción es promovida a través de mecanismos SET y/o HAT son mayoritariamente los antioxidantes no-enzimáticos, sean estos normalmente bio-sintetizados por el organismo humano, o bien que ingresen al organismo a través de la dieta. La mayor parte de los antioxidantes que actúan a través de estos mecanismos presentan en su estructura química, como grupos funcionales, hidroxilo fenólicos (ejemplo, todos los polifenoles y los tocoferoles). No obstante, otros antioxidantes, no fenólicos, como el glutatión, la melatonina, y los ácidos ascórbico, dihidro-lipóico y úrico, son también ejemplos de moléculas cuya acción es promovida por mecanismos SET y/o HAT.

Junto a los mecanismos SET y HAT, ciertos antioxidantes puede actuar también estabilizando especies reactivas a través de un mecanismo que implica “la adición directa del radical a su estructura”. Ejemplo de este tipo de acción antioxidante es la promovida por carotenos como beta-caroteno. Como resultado de tal reacción, el radical libre (ej. peroxilo) pierde su condición, y el caroteno es modificado covalentemente, convirtiéndose en un radical libre que a través de reacciones sucesivas es oxidado y convertido en derivados epóxido y carbonilos de notablemente menor reactividad.

Como es de esperar, la interacción directa entre un antioxidante y una especie reactiva prevendrá ya sea el inicio y/o la propagación de procesos oxidativos que afectan a los sustratos biológicos.

Prevención de la formación enzimática de especies reactivas: 

Algunos antioxidantes pueden actuar previniendo la formación de ROS y RNS. Lo hacen inhibiendo, ya sea la expresión, la síntesis o la actividad de enzimas pro-oxidantes involucradas en la generación de especies reactivas, como la NADPH-oxidasa (NOX), la xantina-oxidasa (XO), la mieloperoxidasa (MPO) y la oxido nítrico sintasa (NOS). Este tipo de acción antioxidante no demanda que un antioxidante exhiba en su estructura características que típicamente se asocian a los mecanismos de acción ET o HAT. Ejemplos de inhibidores de la actividad de estas enzimas son, para compuestos provenientes de la dieta, ciertos polifenoles capaces de inhibir la NOX, la MPO y la XO, y algunos agentes empleados en la terapia de la gota, como alopurinol, y febuxostat que inhiben la xantina oxidasa.

Prevención de la formación de especies reactivas dependiente de metales: 

Un segundo mecanismo que también implica la inhibición de la formación de especies reactivas se relaciona con contraponer la capacidad que tienen ciertos metales de transición, como hierro y cobre (ambos en su estado reducido), para catalizar (actividad redox) la formación de radicales superóxido a partir de la reducción de oxígeno y de radicales hidroxilo, a partir de peróxido de hidrógeno (Reacción de Fenton). Aquellas moléculas que tienen la habilidad de unir tales metales, formando complejos o quelatos, logran inhibir la actividad redox de éstos, previniendo la formación de las especies reactivas anteriormente mencionadas. Se incluyen en este grupo de antioxidantes: i) ciertos péptidos y proteínas normalmente bio-sintetizadas por el organismo y cuya función fisiológica les implica transportar, almacenar y/o excretar hierro (como ferritina) o cobre (como metalotioneína y ceruloplasmina), ii) ciertos polifenoles que acceden al organismo a través de la dieta y cuya característica distintiva es presentar en su estructura flavonoídea un grupo catecol en el anillo B, y iii) algunos agentes que son empleados en la terapia de remoción de metales como desferroxamina que atrapa hierro, y penicilamina o tetratiomolibdato que atrapan cobre.

Activación o inducción de la actividad de enzimas antioxidantes: Como parte de la defensa antioxidante, el organismo humano bio-sintetiza ciertas enzimas cuya función es remover especies reactivas, principalmente ROS. Entre estas destacan las siguientes: superóxido dismutasa (SOD, en sus isoformas Cu/Zn y Mn-dependientes) que reduce radicales superóxido a peróxido de hidrógeno, catalasa (CAT, hierro-dependiente) que reduce peróxido de hidrógeno a agua, glutatión peroxidasa (GSpx; Se-dependiente) que reduce lipo-hidroperóxidos a sus alcoholes correspondientes , glutatión-S-transferasa (GST) en su tipo peroxidasa que actúa reduciendo peróxidos orgánicos, glutatión reductasa que reduce glutatión oxidado (GSSG) a reducido (GSH), y sulfoxi-metionina-reductasa que regenera metionina a partir de su metabolito sulfoxi-oxidado (tabla II).

La acción antioxidante de todas estas enzimas se traduce en una disminución del estado redox celular. 

Entre las enzimas mencionadas, dos casos ameritan un comentario adicional. El primero, la SOD se distingue pues si bien su acción remueve un radical libre (superóxido), como producto de su acción se forma una especie que también es reactiva, peróxido de hidrógeno. Esto último pone de manifiesto la importancia que tiene otras enzimas capaces de remover peróxido de hidrógeno, como son la CAT y la GSpx. La segunda enzima que amerita comentario es la glutatión reductasa pues su acción antioxidante es doble ya que ésta cataliza no solo la remoción de un ROS sino que además, como resultado de ello, da lugar a la formación de GSH, un importante antioxidante celular.
Existe evidencia de que ciertos compuestos presentes en la dieta humana podrían inducir la expresión de genes que codifican para la síntesis de algunas de las enzimas antioxidantes como las descritas en la tabla II. Ejemplos de dichos compuestos son algunos polifenoles presentes en frutas y hortalizas, diversos isotiocianatos (como sulforafano) presentes en crucíferas (brócoli, coliflor) y algunos curcuminoides (como curcumina) de la cúrcuma. Estos compuestos son, más a menudo, conocidos como inductores de enzimas bio-transformantes del tipo fase II, es decir aquellas enzimas que conjugan xenobióticos electrófilos.

¿Pueden los alimentos ser una buena fuente de enzimas antioxidantes? Si bien los alimentos no constituyen un aporte efectivo de enzimas antioxidantes, ya que tras su ingesta tales se degradan durante el proceso de digestión, algunos si pueden contribuir a su funcionamiento óptimo aportando aquellos microminerales que son requeridos para la biosíntesis de tales enzimas. Es preciso aclarar, sin embargo, que un mayor aporte dietario de microminerales como Cu, Zn, Mn, Fe, o Se, sí podría suponer un incremento de la actividad de enzimas antioxidantes cuando el organismo exhibe un condición de déficit en tales microminerales. De no existir tal deficiencia o carencia, no es esperable que su mayor ingesta (o suplementación) se traduzca per se en un incremento de la actividad de éstas.

Estrés oxidativo: Bajo ciertas condiciones, la velocidad con que se generan especies reactivas (ROS y RNS) en el organismo supera la velocidad con que dichas especies son removidas por los mecanismos de defensa antioxidante (esto es, los que le son propios más aquellos que le son aportados por la dieta). Al desbalance o desequilibrio redox que tiene lugar le llamamos estrés oxidativo. Este último puede surgir como resultado de; i) una exacerbada producción de especies reactivas, aún en presencia de un equilibrado aporte dietario de antioxidantes, ii) una disminuida ingesta de alimentos ricos en antioxidantes, aún en ausencia de una aumentada producción de especies reactivas, iii) una reducida biosíntesis de alguno de los mecanismos antioxidantes endógenos (ya sean enzimáticos o no-enzimáticos), aún en presencia de un equilibrado aporte dietario de antioxidantes y en ausencia de una aumentada producción de especies reactivas.

¿Qué consecuencia supone para el organismo el estrés oxidativo?Cuando el estrés oxidativo afecta a sustratos biológicos, el desequilibrio redox que caracteriza a dicho estrés se traduce en un daño oxidativo a diversas macromoléculas. Cuando el daño oxidativo es intenso, sostenido en el tiempo, y no logra ser revertido o reparado, éste será  conducente a la aparición de aquellas patologías que actualmente se asocian al estrés oxidativo. La figura III muestra algunas de las principales patologías en las cuales el estrés oxidativo esta involucrado, ya sea como factor determinante o como condición agravante del daño y de la pérdida de funciones que caracteriza a tales enfermedades.

Bibliografía de la sección (para acceder al Abstract, pinchar el título de la Referencia):

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