ATEROESCLEROSIS

LOS ATEROMAS Y LOS OXIDANTES

Aunque el principal antioxidante presente en la partícula de LDL es la vitamina E, otros antioxidantes (como ciertos carotenoides) están también presentes en la partícula, aunque en menor concentración.

La oxidación de LDL in vivo (en la circulación) es iniciada por la acción de especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno generadas primariamente por las células endoteliales (que recubren las paredes internas de los vasos sanguíneos) y por monocitos (un tipo de glóbulo blanco)/macrófagos que infiltran dicha zona. 

La hipótesis de la modificación oxidativa, plantea que la LDL oxidada (LDLox) es posteriormente captada por receptores “scavenger” presentes en los macrófagos que se encuentran en el subendotelio de las arterias afectadas. 

Este proceso resulta en la captación masiva de LDLox, determinando la transformación de los macrófagos en células denominadas espumosas (cargadas de LDLox y de numerosos otros productos de oxidación), que conforman los principales componentes de la placa de ateroma. Además de promover la formación de células espumosas, la LDLox tiene efectos quimiotácticos directos sobre los monocitos y estimula la unión de estas células y de otros leucocitos al endotelio. 

La LDLox es también Citotóxica para las células vasculares, aumentando la injuria-disfunción endotelial, Perpetuando el Foco Inflamatorio y promoviendo la progresión de la lesión atero

esclerótica. 

Por último, la LDL oxidada altera la producción endotelial y la biodisponibilidad de óxido nítrico (ver más abajo, NO•), lo que se manifiesta como una alteración de la vaso relajación dependiente del endotelio.

Diversos estudios, realizados tanto in vitro como in vivo en modelos experimentales relevantes, indican que muchos de los procesos anteriormente mencionados (como oxidación de LDL y formación de ateromas) pueden ser retardados y/o inhibidos ante la presencia, sea por adición y/o administración, de compuestos Antioxidantes. 

Por ejemplo, se ha observado que los Polifenoles son capaces de retardar y/o de prevenir la oxidación de LDL in vitro, en sistemas tanto no celulares (LDL nativa aislada expuesta a condiciones pro-oxidantes) como celulares, y que logran hacer lo mismo in vivo, al ser administrados a animales que sirven como modelo de atero esclerosis (ej. roedores genéticamente predispuestos a desarrollarla, y/o en animales alimentados con dietas Aterogénicas). 

Se ha observado también que, in vivo, la administración directa (o vía suplementación dietaria) de dosis altas de ciertos Polifenoles (y/o de extractos o mezclas de estos) puede ser efectiva también, no solo en retardar la oxidación de LDL, sino además, en prevenir diversos fenómenos Pro-inflamatorios e Inflamatorios que típicamente acompañan el daño oxidativo y al celular que precede, acompaña y/o conduce a la formación de ateromas

Es preciso aclarar, sin embargo, que el mecanismo a través del cual los Polifenoles promoverían tales efectos no necesariamente esta limitado a la reconocida capacidad que estos tienen para interactuar en forma directa como atrapadores de especies reactivas. 

En efecto, las relativamente bajas concentraciones plasmáticas y tisulares (en tejidos) que se suelen alcanzar tras la ingesta de alimentos ricos en estos compuestos ha llevado al planteamiento de que, in vivo, la acción Antioxidante de los Polifenoles sería, muy posiblemente, ejercida a través de mecanismos que involucran (vía transducción de señales) una modulación de la expresión de aquellos genes que codifican para la Síntesis de Proteínas cuya actividad supone controlar la producción y/o la remoción de las especies reactivas involucradas en los procesos de Oxidación que subyacen al desarrollo de Enfermedades Cardiovasculares, incluyendo la Ateroesclerosis

Por ejemplo, ciertos Polifenoles pueden contraponerse al Estrés Oxidativo induciendo la expresión genes que codifican para la síntesis de enzimas Antioxidantes como el Superóxido Dismutasa, Catalasa, Glutatión Peroxidasa, Glutatión-S-Transferasa, Glutatión Reductasa, y Sulfoxi-Metionina-Reductasa. 

A tal efecto (síntesis di novo) de los Polifenoles se podría sumar la capacidad que tienen otros Polifenoles para inducir la Síntesis del Tripéptido Glutatión, principal Antioxidante Hidrosoluble de las Células.

Bajas concentraciones de algunos Polifenoles son también capaces de inhibir, la expresión, la Síntesis y/o la actividad de ciertas Enzimas Pro-oxiinvolucradas en la generación de especies reactivas, tales como NADPH-Oxidasa, Xantina-Oxidasa y Mieloperoxidasa. 

Es muy posible que bajo condiciones in vivo, ambos tipos de acción, inducción de (expresión de genes) la Síntesis de Enzimas Antioxidantes e Inhibición de Síntesis de Enzimas Pro-Oxidantes, contribuyan a controlar la formación y acción de aquellas especies reactivas que actúan sobre blancos biológicos como LDL, y de otros blancos que en el marco de la teoría oxidativa serían claves en el desarrollo de Aterosclerosis (y de otras enfermedades cardiovasculares) donde el Estrés Oxidativo cumple un rol importante.

Como se mencionó anteriormente, junto a su carácter Oxidativo, la Aterosclerosis es una enfermedad que comprende una serie de eventos de Naturaleza Inflamatoria. 

Uno de los primeros eventos pro-inflamatorios asociados al desarrollo de ésta es el reclutamiento de monocitos desde la sangre al espacio sub-endotelial. 

Dicho evento depende de la expresión de moléculas de adhesión por parte de las Células del Endotelio Vascular (como MCP-1 o monocyte chemoattractant protein-1, e ICAM-1 o Intercellular adhesion molecule, involucrada en la unión de monocitos al endotelio vascular). 

Diversos estudios indican que varios de los Polifenoles que se encuentran en frutas y verduras presentan propiedades Anti-Inflamatorias, inhibiendo ya sea la producción y/o secreción de tales moléculas y/o la actividad de Enzimas Pro-Inflamatorias, como Ciclo-Oxigenasa COX-2 y Mieloperoxidasa.

Tales acciones Anti-Inflamatorias se observan in vitro a concentraciones de ciertos Polifenoles que son comparables a aquellas que se alcanzan in vivo en el plasma de sujetos que han sido sometidos a dietas ricas en Antioxidantes. 

En efecto, diversos estudios conducidos en modelos animales de Ateroesclerosis indican que la administración sostenida de ciertos Polifenoles promueve un efecto Anti-Inflamatorio que a nivel vascular sería relevante para la prevención de la formación de Ateromas.

Por otra parte, se sabe que los Eventos Oxidativos e Inflamatorios que afectan al Endotelio Vascular, al ser sostenidos en el tiempo, son conducentes a la pérdida de la función que tienen las células Endotelio-Vasculares para regular el tono vascular (esto es, el grado de contracción o de relajación que exhibe la musculatura lisa que rodea el vaso sanguíneo). 

Cuando el endotelio es “disfuncional” no sólo pierde su capacidad reguladora del tono vascular, sino también, sus propiedades Anti-Trombóticas (esto es, su capacidad para producir y liberar moléculas que inhiben la formación de trombos o coágulos) y sus propiedades Antiadhesivas de los Leucocitos y Plaquetas.

Los eventos de Naturaleza Oxidativa, Inflamatoria y Aterogénica que afectan a las células endoteliales se acompañan, y a su vez conducen a una “pérdida de la capacidad que tienen las arterias para aumentar el tono vascular”. 

Tal pérdida de función se traduce en una disminuida capacidad de respuesta ante la necesidad puntual de aumentar el flujo de sangre a un tejido/órgano determinado. Lo anterior se enmarca en una condición global que afecta al endotelio vascular referida como “disfunción endotelial” (DE). La DE, cuando se presenta antes del desarrollo de la lesión Aterosclerótica, es interpretada como un marcador incipiente de enfermedad cardiovascular subclínica, y se considera que representa el “eslabón que une los factores de riesgo Hipertension Arterial y Dislipidemias con la ateroesclerosis”.

La Agregación Plaquetaria es uno de los primeros pasos en la formación de un coágulo sanguíneo. Tras su formación, éste puede ocluir a una arteria coronaria o cerebral, dando lugar a un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, respectivamente. 

Al respecto, cabe destacar la existencia de abundante literatura (estudios tanto en animales de experimentación como en voluntarios humanos) que muestra la habilidad de ciertos diversos Polifenoles, y de ciertos alimentos ricos en tales compuestos, para inhibir la Agregación Plaquetaria. 

Tal efecto es potencialmente importante ya que se considera que la inhibición de la agregación plaquetaria es una efectiva estrategia en la prevención de diversas enfermedades cardiovasculares. 

Al respecto es ampliamente conocida la práctica de recomendar el consumo de bajas dosis de ácido Acetil-Salicílico (o Aspirina) como una forma de reducir la probabilidad de agregación plaquetaria.

El endotelio vascular tiene la capacidad para producir y liberar moléculas vaso-activas capaces de inducir la relajación del vaso sanguíneo, aumentando el flujo sanguíneo. Entre dichas moléculas destaca el óxido nítrico (NO•). Aunque el NO• es un radical libre, su reactividad biológica es muy baja, y como tal no induce daño biológico. 

La síntesis de NO• ocurre a través de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) que a partir del aminoácido L-Arginina produce NO• y L-Citrulina (requiriendo NAD(P)H como cofactor y oxígeno). 

Cuando el NO• es producido por las células vasculo-endoteliales rápidamente difunde hacia las células musculares lisas (que en el vaso sanguíneo rodean a las primeras), donde por activación de la enzima guanilato ciclasa se induce la producción de GMPc (guanosin monofosfato cíclico). 

A través de una cascada de eventos, el aumento en GMPc se traduce en un efecto de relajación de la musculatura del vaso. 

La producción de óxido nítrico endotelial también inhibe la adhesión y la agregación plaquetaria, lo que se traduce en una menor probabilidad de formación de coágulos en la sangre. Diversos estudios conducidos tanto en animales de experimentación como en voluntarios humanos dan cuenta de que la ingesta de alimentos ricos en ciertos Polifenoles (ver mas abajo) produce un aumento en la producción endotelial de NO• y a través de ello, una significativa vasodilatación.

Desde un punto de vista de la salud cardiovascular, una vasodilatación inducida por el consumo de ciertos alimentos podría ser particularmente beneficiosa en individuos que exhiben un grado incipiente de disfunción endotelial (y en aquellos que muestran un grado moderado de hipertensión arterial). 

Es preciso aclarar que no todos los Polifenoles promueven dicho efecto vasodilatador. Particularmente efectivos son las Catequinas del cacao (y productos como chocolate amargo que presenten un contenido de cacao, a lo menos superior al 60% y una demostrada alta concentración de tales Polifenoles).

Tanto la oxidación de LDL como la acumulación de células espumosas en el Subendotelio, conducentes a la formación de placas Ateromatosas, constituyen eventos que tienen lugar normalmente y en forma continua a lo largo de nuestra vida. 

Sin embargo, el proceso de formación de Ateromas se ve acelerado bajo condiciones en las cuales la velocidad de generación de especies reactivas supera a la velocidad con que nuestro organismo se contrapone a la generación y/o acción de tales especies. 

Junto con reducir la ingesta de aquellos alimentos que aceleran el proceso de formación de ateromas (aquellos ricos en colesterol y en grasas saturadas), es posible retardar dichos procesos aumentando la ingesta de aquellos alimentos que más concentran y aportan Antioxidantes al organismo. 

En efecto, numerosos ensayos clínicos y evidencias epidemiológicas muestran una asociación inversa entre la ingesta de alimentos ricos en Antioxidantes (particularmente en Polifenoles) y el riesgo relativo que muestran las poblaciones estudiadas para desarrollar manifestaciones clínicas de Ateroesclerosis y de la Morbi-Mortalidad asociada a dicha enfermedad.

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